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微信公众号：武汉得创净化设备有限公司
发布时间：2021-03-27 23:09 人气： 来源：http://www.whwccj.com
药物生产制造品质管理制度（2010年修定）附则2
原料药
第一条 本附则可用于非无菌检测原料药生产制造及无菌检测原料药生产制造中非无菌检测生产制造工艺流程的操作。
第二条 原料药生产制造的起点及工序理应与注册批准的规定一致。
第三条 非无菌检测原辅料特制、干躁、破碎、包裝等生产制造实际操作的曝露自然环境理应依照D级洁净区的规定设定。
第四条 产品质量标准中有热原或细菌内毒素等检测新项目的，厂房的设计方案理应需注意避免 微生物菌种环境污染，依据商品的预订主要用途、加工工艺规定采取有效的控制方法。
第五条 质量管理试验室一般 理应与厂区分离。当生产制造实际操作不危害检测結果的精确性，且检测实际操作对生产制造也无不好危害时，正中间操纵试验室可建在生产制造区域内。
第六条 机器设备需要的润滑液、加温或制冷物质等，理应防止与正中间商品或原辅料直接接触，以防危害正中间商品或原辅料的品质。当一切偏移以上规定的状况产生时，理应开展评定和适当解决，确保对商品的品质和主要用途无负面影响。
第七条 生产制造宜应用密闭式机器设备；密闭式机器设备、管路能够安装 于户外。应用开放式机器设备或开启机器设备实际操作时，理应有防止环境污染的对策。
第八条 应用同一机械设备生产多种多样化工中间体或原辅料种类的，理应表明机器设备能够同用的合理化，并有避免 交叉式环境污染的对策。
第九条 无法清理的机器设备或构件理应专用型。
第十条 机器设备的清理理应合乎下列规定：
（一）同一机器设备持续生产同一原辅料或分阶段生产制造持续多个批号时，宜间距适度的時间对机器设备开展清理，避免 空气污染物（如溶解物质、微生物菌种）的积累。若有危害原辅料品质的残余物，拆换批号时，务必对机器设备开展完全的清理。
（二）非专业设备拆换种类生产制造前，务必对机器设备（尤其是以粗品特制逐渐的非专业设备）开展完全的清理，避免 交叉式环境污染。
（三）对残余物的可接纳规范、清理安全操作规程和清洁液的挑选，理应有明文规定并表明原因。
第十一条 非无菌检测原辅料特制加工工艺自来水最少理应合乎纯水系统的产品质量标准。
第十二条 入厂原材料理应有恰当标志，经抽样（或检测达标）后，可与目前的库存量（如储罐中的有机溶剂或原材料）混和，经海关放行后化合物料即可应用。理应有避免 将原材料错放进目前库存量中的安全操作规程。
第十三条 选用非专用型槽罐车运输的大宗商品原材料，理应采用适度对策防止来源于槽罐车而致的交叉式环境污染。
第十四条 大的存储器皿以及应附零配件、入料管道和进料管道都理应有适度的标志。
第十五条 理应对每次原材料最少做一项辨别实验。如原辅料制造业企业有经销商税务系统时，经销商的检测报告能够用于取代其他新项目的检测。
第十六条 加工工艺改性剂、危害或有有毒的原材料、其他独特原材料或迁移到本公司另一生产制造场所的原材料能够免检标志，但务必获得经销商的检测报告，且检测报告表明这种原材料符合要求的产品质量标准，还理应对其器皿、标识和生产批号开展目检给予确定。免检标志理应表明原因并有宣布纪录。
第十七条 理应对初次购置的最开始三批原材料全检达标后，即可对事后批号开展一部分新项目的检测，但理应按时开展全检，并与经销商的检测报告较为。理应按时评定经销商检测报告的稳定性、精确性。
第十八条可在户外储放的原材料，理应储放在适度器皿中，有清楚的标志，并在打开和应用前理应开展适度清理。
第十九条必需时（如长期性储放或存储在热或湿冷的自然环境中），理应依据状况再次评定原材料的品质，明确其适用范围。
第二十条理应在工艺验证前明确商品的重要品质特性、危害商品重要品质特性的重要加工工艺主要参数、基本生产制造和加工工艺操纵中的重要加工工艺主要参数范畴，根据认证证实加工工艺实际操作的再现性。
重要品质特性和加工工艺主要参数一般 在产品研发环节或依据历史文献和数据信息明确。
第二十一条 认证理应包含对原辅料品质（尤其是纯净度和残渣等）有关键危害的重要实际操作。
第二十二条 认证的方法：
（一）原辅料生产工艺流程的认证方式一般应是前认证。因原辅料不常常生产制造、批数很少或生产工艺流程现有变动等缘故，无法从原辅料的可重复性生产制造得到现有的数据信息时，可开展同歩认证。
（二）如沒有产生因原材料、机器设备、系统软件、设施或生产工艺流程更改而对原辅料品质有影响的重大变更时，可除外开展描述性研究认证。该认证方式适用以下状况：
1.重要品质特性和重要加工工艺参数均已明确；
2.已设置适合的正中间操纵新项目和达标规范；
3.除实际操作工作人员出错或机器设备常见故障外，从没发生很大的加工工艺或商品不过关的难题；
4.已确立原辅料的残渣状况。
（三）描述性研究认证的批号理应是认证环节中有象征性的生产制造批号，包含不过关批号。理应有充足多的批频次，以证实加工工艺的平稳。必需时，能用备用检测得到的数据信息做为描述性研究认证的填补。
第二十三条 认证方案：
（一）理应依据生产工艺流程的多元性和加工工艺变动的类型决策工艺验证的运作频次。前认证和同歩认证一般 选用持续的三个达标批号，但在一些状况下，必须大量的批号才可以确保加工工艺的一致性（如繁杂的原辅料生产工艺流程，或周期时间较长的原辅料生产工艺流程）。
（二）工艺验证期内，理应对重要加工工艺主要参数开展监管。与品质不相干的主要参数（如与环保节能或机器设备应用有关操纵的主要参数），不用纳入工艺验证中。
（三）工艺验证理应证实每个原辅料中的残渣都是在要求的程度内，并与加工工艺产品研发环节明确的残渣程度或是重要的临床医学和毒理学科学研究批号的残渣数据信息非常。
第二十四条 清理认证：
（一）清理安全操作规程一般 理应开展认证。清理认证一般理应对于空气污染物、常用原材料对原辅料品质有较大 风险性的情况及加工工艺流程。
（二）清理安全操作规程的认证理应体现机器设备具体的应用状况。假如好几个原辅料或正中间商品同用同一机械设备生产，且选用同一安全操作规程开展清理的，则可挑选有象征性的正中间商品或原辅料做为清理认证的参照。理应依据溶解性、无法清理的水平及其残余物的程度来挑选清理参照，而残余物的程度则需依据特异性、毒副作用和可靠性明确。
（三）清理认证计划方案理应详细说明需清理的目标、清理安全操作规程、采用的清洁液、可接纳程度、需监管的主要参数及其检测方式。该计划方案还理应表明试品种类（有机化学或微生物菌种）、抽样部位、取样标准和试品标志。专用型生产线设备且产品品质平稳的，可选用目检法明确可接纳程度。
（四）取样标准包含擦拭法、淋冼法或其他方式（如立即萃取原理），以对不可溶和可溶残余物开展检测。
（五）理应选用工作经验证的敏感度高的统计分析方法检验残余物或空气污染物。每个统计分析方法的检测限务必充足灵巧，能检验残余物或空气污染物的程度规范。理应明确统计分析方法可做到的利用率。残余物的程度规范理应行之有效，并依据最危害的残余物来明确，可依据原辅料的药理学、毒理学或生理学特异性来明确，也可依据原辅料生产制造中最危害的成分来明确。
（六）对需操纵热原或细菌内毒素环境污染水准的生产工艺流程，理应在机器设备清理认证文档中有详尽论述。
（七）清理安全操作规程工作经验证后理应按认证中设置的检测方式按时开展检测，确保日常生产制造中安全操作规程的实效性。
第二十五条 公司理应依据生产工艺流程规定、对产品品质的危害水平、原材料的特点及其对经销商的品质评定状况，明确有效的原材料产品质量标准。
第二十六条 正中间商品或原辅料生产制造中应用的一些原材料，如加工工艺改性剂、密封圈或其他原材料，很有可能对品质有关键危害时，也理应制订相对原材料的产品质量标准。
第二十七条 原辅料的生产制造工艺规程理应包含：
（一）所生产制造的正中间商品或原辅料名字。
（二）标着名字和编码的原材料和正中间商品的详细明细。
（三）精确阐述每个原材料或正中间商品的加料量或加料比，包含数量单位。假如加料量不固定不动，理应标明每个大批量或产出率的计算方式。若有书面通知，可制订加料量有效变化的范畴。
（四）生产制造地址、关键机器设备（型号规格及材料等）。
（五）生产制造实际操作的详细描述，包含：
1.实际操作次序；
2.常用加工工艺主要参数的范畴；
3.取样标准表明，常用原材料、正中间商品及制成品的产品质量标准；
4.进行单独流程或全部加工工艺全过程的期限（如可用）；
5.按生产制造环节或期限测算的预估成品率范畴；
6.必需时，需遵照的独特防范措施、常见问题或相关参考內容；
7.可确保正中间商品或原辅料适用范围的存储规定，包含标识、包装制品和独特存储标准及其限期。
第二十八条 生产制造实际操作：
（一）原材料理应在适合的标准下称重，以防危害其适用范围。称重的设备理应具备与应用目地相一致的精密度。
（二）如将原材料散装后用以生产制造的，理应应用适度的散装器皿。散装器皿理应有标志并标出以下几点：
1.原材料的名字或编码；
2.接受生产批号或单号；
3.散装器皿中原材料的净重或总数；
4.必需时，标出复检或再次评定日期。
（三）重要的称重或散装实际操作理应有核查或有相近的操纵方式。应用前，生产制造工作人员理应核查常用原材料恰当准确无误。
（四）理应将生产过程中特定流程的具体成品率与预估成品率较为。预估成品率的范畴理应依据之前的试验室、小试或生产制造的数据信息来明确。理应对重要加工工艺流程成品率的误差开展调研，明确误差对有关批号产品品质的危害或潜在性危害。
（五）理应遵照工艺规程中相关期限操纵的要求。产生误差时，理应作纪录并开展点评。反映终点站或生产加工流程的进行是依据正中间操纵的抽样和检测来明确的，则不适合期限操纵。
（六）需进一步生产加工的正中间商品理应在适合的标准下储放，保证 其适用范围。
第二十九条 生产制造的正中间操纵和抽样：
（一）理应综合性考虑到所生产制造原辅料的特点、化学反应类型、加工工艺流程对产品品质危害的尺寸等要素来明确操纵规范、检测种类和范畴。早期生产制造的正中间操纵严苛水平可较低，越贴近最后工序（如分离出来和提纯）正中间操纵越严苛。
（二）有资质证书的生产制造单位工作人员可开展正中间操纵，并可在质量控制单位事前批准的范畴内对生产制造实际操作开展必需的调节。在调节全过程中产生的正中间操纵检测結果超标准一般 不用开展调研。
（三）理应制订操作规程，详尽要求正中间产品和原料药的取样方式。
（四）理应依照操作规程开展取样，取样后样品密封性完好无损，避免 所取的正中间产品和原料药样品被环境污染。
第三十条 病毒感染的除去或消灭：
（一）理应依照工作经验证的操作规程开展病毒感染除去和消灭。
（二）理应采用必需的对策，防止病毒除去和消灭实际操作后很有可能的病毒感染环境污染。开放式实际操作区理应与其他实际操作区别开，并设单独的空气净化系统系统软件。
（三）同一机器设备一般 不可用以不一样产品或同一产品不一样环节的提纯实际操作。假如应用同一机器设备，理应采用适度的清理和消毒措施，防止病毒根据机器设备或自然环境由上次提纯实际操作带到事后提纯实际操作。
第三十一条原料药或正中间产品的混和：
（一）真奈美中的混和指将合乎同一产品质量标准的原料药或正中间产品合拼，以获得均一产品的加工工艺全过程。将来源于同一批号的各一部分产品（好似一结晶体生产批号的正中间产品分多次抽滤）在生产制造中开展合拼，或将好多个批号的正中间产品合拼在一起作进一步生产加工，可做为生产工艺流程的构成部分，不视作混和。
（二）不可将不过关批号与其他达标批号混和。
（三）拟混和的每次产品均理应依照要求的加工工艺生产制造、独立检测，并合乎相对产品质量标准。
（四）混和实际操作可包含：
1.将多个小批号混和以提升大批量；
2.将同一原料药的多批零头产品混和变成一个批号。
（五）混和全过程理应加以控制并有详细纪录，混和后的批号理应开展检测，确定其合乎产品质量标准。
（六）混和的批纪录理应可以上溯参加混和的每一个独立批号。
（七）化学性质尤为重要的原料药（如用以内服固态中药制剂或混悬剂的原料药），其混和加工工艺理应开展认证，认证包含证实混和批号的品质均一性及对重要特点（如粒度遍布、松相对密度和堆密度）的检验。
（八）混和很有可能对产品的可靠性造成不好危害的，理应对最后混和的批号开展可靠性调查。
（九）混和批号的有效期限理应依据参加混和的最开始批号产品的生产制造日期明确。
第三十二条生产制造批号的区划标准：
（一）持续生产的原料药，在一定间隔时间内生产制造的在要求程度内的匀质产品为一批。
（二）间歇性生产制造的原料药，可由一定总数的产品经最终混和个人所得的在要求程度内的匀质产品为一批。
第三十三条 环境污染的操纵：
（一）同一正中间产品或原料药的残余物带到事后多个批号中的，理应严控。带到的残余物不可引进溶解物或微生物菌种环境污染，也不可对原料药的残渣遍布造成不好危害。
（二）生产制造实际操作理应可以避免 正中间产品或原料药被其他原材料环境污染。
（三）原料药特制后的实际操作，理应需注意避免 环境污染。
第三十四条 原料药或正中间产品的包裝：
（一）器皿理应可以维护正中间产品和原料药，使其在运送和要求的存储标准下不霉变、不会受到环境污染。器皿不可因与产品产生反映、释放出来化学物质或吸咐功效而危害正中间产品或原料药的品质。
（二）理应对器皿开展清理，如正中间产品或原料药的特性有规定时，还理应开展消毒杀菌，保证 其适用范围。
（三）理应依照操作规程对能够多次重复使用的器皿开展清理，并除去或涂毁器皿上原来的标识。
（四）理应对需运输的正中间产品或原料药的器皿采用适度的封裝对策，便于发觉封裝情况的转变。
第三十五条 不过关的正中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条的规定开展返修或再次生产加工。不过关原材料的最后解决状况理应有纪录。
第三十六条 返修：
（一）不符产品质量标准的正中间产品或原料药可反复明确生产工艺流程中的流程，开展重结晶等其他物理学、有机化学解决，如水蒸气蒸馏、过虑、层析、破碎方式。
（二）大部分批号都需要开展的返修，理应做为一个加工工艺流程纳入基本的生产工艺流程中。
（三）除已纳入基本生产工艺流程的返修外，理应对将未反映的原材料回到至某一加工工艺流程并反复开展化学变化的返修开展评定，保证 正中间产品或原料药的品质未遭受转化成副产品和过多生成物的不好危害。
（四）经正中间操纵检验说明某一加工工艺流程并未进行，仍可按一切正常加工工艺再次实际操作，不属于返修。
第三十七条再次生产加工：
（一）理应对再次生产加工的批号开展评定、检测及必需的可靠性调查，并有详细的文档和纪录，证实再次生产加工后的产品与原加工工艺生产制造的产品品质同样。可选用同歩认证的方法明确再次生产加工的操作规程和预期成果。
（二）理应依照工作经验证的操作规程开展再次生产加工，将再次生产加工的每一个批号的残渣遍布与一切正常加工工艺生产制造的批号开展较为。基本检测方式不能表明再次生产加工批号特点的，还理应选用别的的方式。
第三十八条原材料和有机溶剂的收购 ：
（一）收购 生成物、正中间产品或原料药（如从水解液或渗沥液中收购 ），理应有经准许的收购 操作规程，且收购 的原材料或产品合乎与预订主要用途相一致的产品质量标准。
（二）有机溶剂能够收购 。收购 的有机溶剂在同种类同样或不一样的加工工艺流程中再次应用的，理应对收购 全过程开展操纵和检测，保证 收购 的有机溶剂合乎适度的产品质量标准。收购 的有机溶剂用以其他种类的，理应证实不容易对产品品质有不好危害。
（三）未应用过和收购 的有机溶剂混和时，理应有充足的数据信息说明其对生产工艺流程的适用范围。
（四）收购 的水解液和有机溶剂及其其他收购 原材料的收购 与应用，理应有详细、追朔的纪录，并按时检验残渣。
第三十九条 原料药产品质量标准理应包含对残渣的操纵（如有机化学残渣、无机物残渣、残余有机溶剂）。原料药有微生物菌种或细菌内毒素操纵规定的，还理应制订相对的程度规范。
第四十条 按可控的基本生产工艺流程生产制造的每个原料药理应有残渣档案资料。残渣档案资料理应叙述产品中存有的已经知道和不明的残渣状况，标明观查到的每一残渣的辨别或定性研究指标值（如保存期）、残渣成分范畴，及其已确定残渣的类型（如有机化学残渣、无机物残渣、有机溶剂）。残渣遍布一般与原料药的生产工艺流程和常用起止原材料相关，从绿色植物或动物组织制取的原料药、发醇生产制造的原料药的残渣档案资料一般 不一定有残渣布局图。
第四十一条 理应按时将产品的残渣剖析材料与申请注册申请材料中的残渣档案资料，或与过去的残渣数据信息相较为，查清原材料、机器设备运作主要参数和生产工艺流程的变动而致原料药品质的转变。
第四十二条 原料药的不断可靠性调查：
（一）可靠性调查样品的包装方式和包裝材料理应与发售产品同样或差不多。
（二）一切正常大批量生产的最开始三批产品理应纳入不断可靠性调查方案，以进一步确定有效期限。
（三）有效期限短的原料药，在开展不断可靠性调查时尽可能提升检测次数。
第四十三条 选用传统式发醇加工工艺生产制造原料药的理应在生产过程中采用避免 物环境污染的对策。
第四十四条 加工工艺操纵理应关键考虑到以下几点：
（一）工作中菌苗的维护保养。
（二）打疫苗和增加塑造的操纵。
（三）发醇全过程中重要加工工艺主要参数的监管。
（四）菌体生长发育、产出率的监管。
（五）搜集和提纯加工工艺全过程需维护正中间产品和原料药不会受到环境污染。
（六）在适度的生产制造环节开展微生物菌种环境污染水准监管，必需时开展细菌内毒素检测。
第四十五条 必需时，理应认证培养液、寄主蛋白质、其他与加工工艺、产品相关的残渣和空气污染物的除去实际效果。
第四十六条 菌苗的维护保养和纪录的储存：
（一）仅有经受权的工作人员方能进到菌苗储放的场地。
（二）菌苗的存储标准理应可以维持菌苗生长发育工作能力做到规定水准，并避免 环境污染。
（三）菌苗的应用和存储标准理应有纪录。
（四）理应对菌苗按时监管，以明确其适用范围。
（五）必需时理应开展菌苗辨别。
第四十七条 菌苗塑造或发醇：
（一）在无菌操作原则标准下加上细胞基质、培养液、缓冲溶液和汽体，理应选用密闭式或封闭系统。原始器皿打疫苗、转种或投料（培养液、缓冲溶液）应用开放式器皿实际操作的，理应有控制方法防止环境污染。
（二）当微生物菌种环境污染对原料药品质有影响时，开放式器皿的实际操作理应在适度的操纵自然环境下开展。
（三）实际操作工作人员理应衣着适合的工作服装，并在解决培养液时采用独特的防护措施。
（四）理应对重要加工工艺主要参数（如溫度、pH值、拌和速率、换气量、工作压力）开展监管，确保与要求的加工工艺一致。必需时，还理应对菌体生长发育、产出率开展监管。
（五）必需时，发酵设备理应清理、消毒杀菌或杀菌。
（六）菌苗培养液应用前理应杀菌。
（七）理应制订检测各工艺流程微生物菌种环境污染的操作规程，并要求所采用的对策，包含评定微生物菌种环境污染对产品品质的危害，明确清除环境污染使机器设备修复到一切正常的生产制造标准。解决被环境污染的生产制造原材料时，理应对发醇全过程中验出的外源性微生物菌种开展辨别，必需时评定其对产品品质的危害。
（八）理应储存全部微生物菌种环境污染和解决的纪录。
（九）拆换种类生产制造时，理应对清理后的同用机器设备开展必需的检验，将交叉式环境污染的风险性减少到最少水平。
第四十八条 获得、分离出来和提纯：
（一）获得流程中的粉碎后去除菌体或菌体残片、搜集菌体成分的实际操作区和常用机器设备的设计方案，理应可以将环境污染风险性减少到最少水平。
（二）包含菌体消灭、菌体残片或培养液成分除去以内的获得及提纯，理应制订相对的操作规程，采取一定的有效措施降低产品的溶解和环境污染，保证个人所得产品具备不断平稳的品质。
（三）分离和纯化选用敞口实际操作的，其自然环境理应可以保证产品品质。
（四）机器设备用以好几个产品的获得、分离、纯化时，理应提升相对的控制方法，如应用专用型的层析介质或开展附加的检测。
第四十九条 以下专业术语含意是：
（一）传统式发醇
指运用大自然存有的微生物菌种或用传统式方式（如辐照度或化学诱变）改进的微生物菌种来生产制造原辅料的加工工艺。用“传统式发醇”生产制造的原辅料一般 是小分子水产品，如抗菌素、碳水化合物、维他命和糖原。
（二）非无菌检测原辅料
法律规定药品标准中未列有无菌检测检查项目的原辅料。
（三）重要品质特性
指某类物理学、有机化学、分子生物学或分子生物学的特性，理应有适度程度、范畴或遍布，保证预估的产品品质。
（四）加工工艺改性剂
在原辅料或正中间产品生产制造中起輔助功效、自身不参加有机化学或分子生物学反映的原材料（如助滤剂、活性碳，但不包括有机溶剂）。
（五）水解液
结晶体或分离后剩余的残余液。
新版本GMP规范归纳以下：
GMP规范:药物生产制造品质管理制度(2010年修定)全篇
药物生产制造品质管理制度附则1-无菌检测药物
药物生产制造品质管理制度附则2-原辅料
药物生产制造品质管理制度附则3-生物制药
药物生产制造品质管理制度附则4-血制品
药物生产制造品质管理制度附则5-药物制剂
全文来源于：http://www.iwuchen.com/
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